Parasites & Vecteurs volume 15, Numéro d'article : 462 (2022 ) Citer cet article
Détails des métriques Solution orale de tilmicosine 10 %
Il est reconnu que des indications pédiatriques et des formulations adaptées à l'âge sont nécessaires pour garantir que les populations pédiatriques reçoivent un traitement pharmacothérapeutique approprié.Le manque d’informations sur les données de dosage, d’efficacité et de sécurité (étiquetage) est un problème bien connu pour toutes les maladies touchant les enfants.Pour les maladies tropicales négligées, le fait qu'elles touchent dans une large mesure les populations pauvres et marginalisées dans les pays à revenu faible ou intermédiaire signifie qu'il y a un faible retour sur investissement économique dans les activités de développement pédiatrique par rapport à d'autres maladies [par exemple le virus de l'immunodéficience humaine ( VIH)].Cette revue fournit une introduction aux problèmes affectant la disponibilité et le développement de données pertinentes pour la population pédiatrique et de formulations appropriées de médicaments pour les MTN.Nous résumons pourquoi les formulations adaptées à l'âge sont importantes pour garantir l'efficacité, la sécurité et l'efficacité du traitement, décrivons les initiatives visant à augmenter le nombre d'indications/étiquetages pédiatriques et de formulations adaptées à l'âge, fournissons un aperçu des informations accessibles au public sur les formulations de médicaments oraux pour Les MTN par rapport à l’adéquation à l’âge et donnent une introduction aux options de formulations adaptées à l’âge.La revue se termine par des « études de cas » de formulations pédiatriques récemment développées pour les MTN, complétées par des études de cas sur des combinaisons à dose fixe pour l'infection par le VIH chez les enfants, puisque de telles formulations n'ont pas été développées pour les MTN.
Les maladies tropicales négligées (MTN) sont un groupe de maladies transmissibles associées à la pauvreté.Les maladies que différentes organisations ou auteurs considèrent comme des MTN diffèrent légèrement.L'Organisation mondiale de la santé (OMS) considère 20 maladies/groupes de maladies comme des MTN.La plupart des MTN sont des maladies parasitaires.Dans le monde, les MTN touchent plus d’un milliard de personnes.Compte tenu du nombre d'individus touchés, des diagnostics disponibles, des capacités locales de soins de santé ainsi que de l'efficacité et de la sécurité des médicaments disponibles, de nombreuses MTN ne sont pas traitées par la prise en charge de cas individuels, mais par la chimiothérapie préventive (PCT), c'est-à-dire l'administration de médicaments à des populations spécifiques, indépendamment de la situation. présence de symptômes ou d’infection [1].
En raison d’un potentiel économique limité ou inexistant, peu de nouveaux médicaments sont développés pour traiter les MTN [2].Parmi les 850 nouveaux traitements (produits médicamenteux) enregistrés aux États-Unis et/ou dans l’Union européenne (UE) entre 2000 et 2011, seuls cinq (0,59 %) étaient indiqués pour les MTN.Tous étaient des médicaments existants réutilisés pour une indication MTN ou une nouvelle formulation [3].La réutilisation, c'est-à-dire le développement d'une nouvelle indication pour un médicament déjà approuvé, coûte beaucoup moins cher que le développement d'un nouveau médicament (nouvelle entité chimique).Cela s'applique également à la réutilisation d'un usage vétérinaire vers un usage humain, car les exigences réglementaires relatives aux études non cliniques et à la fabrication du médicament (ingrédient pharmaceutique actif) et du produit médicamenteux (formulation) sont très similaires pour les médicaments vétérinaires et humains [4].Ces statistiques de 2000 à 2011 ne montrent aucune amélioration par rapport aux 13/1 393 (0,9 %) approbations pour les MTN de 1975 à 1999 [5].Parmi les 4 006 essais de phase 1 enregistrés dans « Pharmaprojects » (une grande base de données commerciale sur la recherche et le développement pharmaceutiques mondiaux) entre 2000 et 2014, seulement 1,65 % concernaient des produits destinés aux MTN [6].
Plusieurs MTN affectent de manière disproportionnée les enfants par rapport aux adultes [7].Comme pour la plupart des maladies affectant les adultes et les enfants, le fardeau des enfants est aggravé par le manque d'inclusion des populations pédiatriques dans les essais cliniques (et donc par le manque d'informations sur la posologie, l'efficacité et la sécurité adaptées à l'âge, c'est-à-dire l'indication et l'étiquetage pédiatriques) et/ou par le manque de de formulations adaptées à l’âge [7].L'absence d'étiquetage pédiatrique conduit à des « essais de facto » du médicament lors d'une utilisation hors AMM chez les enfants, avec un dosage basé sur la « meilleure estimation » du médecin, sans toutes les garanties que prévoient les essais cliniques comparatifs prospectifs approuvés par les comités d'éthique et les organismes de réglementation. les agences fournissent, par exemple, une sélection de dose éclairée par une analyse approfondie des données non cliniques et des adultes, une collecte de données de sécurité et d'efficacité spécifiée par le protocole et des informations approuvées par le comité d'éthique aux parents et, le cas échéant, aux enfants.
Cette revue est conçue pour fournir aux parties prenantes une introduction aux questions liées à la disponibilité et au développement de données pertinentes pour la population pédiatrique et aux formulations de médicaments adaptées à l'âge pour les MTN et pour leur fournir des références pour des informations complémentaires.Nous (i) résumons pourquoi les données pertinentes pour la population pédiatrique et les formulations adaptées à l'âge sont importantes pour garantir l'efficacité, la sécurité et l'efficience du traitement ;(ii) décrire les initiatives visant à augmenter le nombre d'indications/étiquetages pédiatriques et de formulations adaptées à l'âge ;(iii) fournir un aperçu des médicaments oraux actuellement disponibles pour les MTN par rapport à l'adéquation à l'âge et (iv) donner une introduction aux options de formulations adaptées à l'âge.Nous proposons également des « études de cas » de formulations pédiatriques récentes pour les MTN, complétées par des études de cas d'associations à dose fixe pour l'infection par le VIH chez les enfants, car de telles formulations n'ont pas encore été développées pour les MTN.Le tableau 1 donne un aperçu de la terminologie pertinente à la formulation.
Les MTN touchent principalement les pays à revenu faible et intermédiaire (PRFI).Pour garantir que les parties prenantes des PRFI puissent accéder à au moins la majorité des références que nous fournissons, nous référençons uniquement les documents en libre accès, disponibles sous forme de manuscrits d'auteur dans la National Library of Medicine des National Institutes of Health des États-Unis (PubMed Central, PMC, https:/ /www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/), sur la plateforme du Laboratoire européen de biologie moléculaire (Europe PMC, https://europepmc.org/), sur les sites institutionnels ou accessibles via HINARI.HINARI est l'initiative de l'OMS visant à fournir un accès en ligne gratuit ou à très faible coût aux principales revues en sciences biomédicales et en sciences sociales connexes aux institutions locales à but non lucratif dans les pays en développement (https://partnership.who.int/hinari/about -nous).Actuellement, les établissements de 125 PRFI sont éligibles à HINARI (https://www.research4life.org/access/eligibility/).Les éditeurs ne fournissent pas le même accès aux publications dans HINARI (https://portal.research4life.org/content/hinari ; https://hinari.summon.serialssolutions.cm/#!/advanced) à tous les PRFI éligibles.L'OMS elle-même a un niveau d'accès relativement faible et nous avons défini « accessible via HINARI » comme « accessible au co-auteur du personnel de l'OMS (ACK) ».
Les médicaments peuvent être administrés par diverses voies.L'administration orale est préférée en raison de sa familiarité et parce que les produits peuvent être auto-administrés ou administrés par les parents.Les injections ou les perfusions sont généralement coûteuses à obtenir, nécessitent souvent une chaîne d’approvisionnement à température contrôlée et doivent être administrées par un professionnel de la santé.Cela les rend non seulement impropres au PCT pour les MTN, mais également sous-optimaux pour le traitement des patients dans des contextes à ressources limitées.
Depuis 2007, l'OMS recommande aux enfants des comprimés liquides, granulés ou rapidement dispersibles afin de minimiser le risque d'étouffement [11].Un résumé des caractéristiques proposées des formulations pharmaceutiques destinées aux enfants et des points à prendre en compte dans la formulation pharmaceutique des médicaments pédiatriques a été fourni par l'OMS en 2012 [12, 13].
Un résumé des principaux enjeux liés à l’utilisation de formulations pour adultes est présenté dans le tableau 2.
Les formulations orales disponibles pour le PCT MTN pour les enfants d'âge scolaire et d'âge préscolaire n'ont pas nécessairement une taille adaptée à leur âge (Tableau 2).L'inadéquation entre la taille des comprimés et le diamètre de la trachée des enfants [14] les expose au risque d'étouffement.Il a été rapporté que 1 à 3 % des enfants de ≤ 36 mois s'étouffaient avec des comprimés lors de campagnes de vermifugation [15].
Un examen de la déglutition des produits à usage pédiatrique a révélé que le diamètre ou la longueur minimum des comprimés n'étaient pas inférieurs pour les médicaments approuvés pour une utilisation chez les enfants âgés de 2 à 5 ans, de 6 à 11 ans ou de 12 à 18 ans [16].Ils étaient à la limite ou au-delà du diamètre de la trachée des enfants de 6 à 11 ans et de 2 à 5 ans [14], alors que l'âge auquel tout produit était étiqueté comme devant être avalé entier était de 6 ans.Les interventions visant à apprendre aux enfants à avaler des pilules se sont avérées efficaces jusqu'à l'âge de 2 ans [17], mais il est peu probable qu'elles soient réalisables pendant la PCT.
Le manque de formulations adaptées à l'âge oblige les prestataires de soins de santé à recourir à la « manipulation » des médicaments pour faciliter l'administration, notamment en écrasant les comprimés, en les dispersant dans des solvants ou en ouvrant des capsules et en administrant directement le contenu de la capsule [11, 15, 18, 19]. ].
L'écrasement ou le fractionnement de comprimés non conçus (c'est-à-dire sécables) ou l'utilisation du matériau contenu dans une capsule peuvent entraîner des pertes de particules et/ou l'adhésion du médicament aux surfaces, ce qui entraîne une dose administrée inférieure à celle prévue.De plus, toute manipulation comporte un risque de contamination.
Les formes des comprimés et des capsules sont conçues pour être avalées facilement à travers des surfaces lisses et pour minimiser ou éliminer le contact de l'API ou des excipients avec les papilles gustatives.Un comprimé écrasé ou fendu ou le matériau retiré d'une capsule entraînera des surfaces rugueuses et des coins pointus et peut, qu'il soit sec ou dans l'eau ou la nourriture, prendre plus de temps à avaler.L'augmentation de la surface augmentera le contact avec les papilles gustatives, ce qui rendra l'administration inconfortable ou désagréable et entraînera une mauvaise acceptabilité.Cela a été démontré pour les comprimés écrasés et dissous par rapport aux comprimés entiers de lévofloxacine (n = 3 et n = 9, respectivement) et de moxifloxacine (n = 10 et n = 4, respectivement) administrés à des enfants capables d'auto-rapporter leur expérience (généralement ≥ 5 ans) : la majorité n'aimait pas le goût, l'aspect, l'odeur, la texture et/ou le volume de la « formulation » broyée et dissoute par rapport à une minorité de ceux qui prenaient les comprimés entiers [20].Les fluoroquinolones auraient un goût amer.Les comprimés dispersibles de lévofloxacine et de moxifloxacine dispersibles adaptés aux enfants, préqualifiés par l'OMS en 2021, incluent un masquage du goût (arôme d'agrumes, de menthe poivrée, d'ananas) [21,22,23].
Il est important de noter que pour certains types de formulations, la « manipulation » peut affecter l’absorption du médicament et donc l’exposition (la quantité d’API dans l’organisme au fil du temps), ce qui détermine à la fois l’efficacité et la sécurité.Par exemple, les comprimés formulés par extrusion fondue doivent être avalés entiers, et non brisés, écrasés ou mâchés pour garantir que tout le médicament actif est absorbé.L'administration de comprimés de lopinavir/ritonavir écrasés à 200/50 mg extrudés à l'état fondu a entraîné une exposition au lopinavir et au ritonavir respectivement inférieure de 45 % et 47 % à celle après l'administration de comprimés entiers [24].Les médicaments peuvent être formulés sous forme de comprimés ou de capsules enrobées pour les protéger de la dégradation dans l'environnement gastrique ou pour protéger l'estomac des médicaments irritants locaux.L'écrasement ou l'administration du seul contenu de la capsule (sec ou dissous dans un liquide) supprime l'effet protecteur du matériau de l'enrobage/de la capsule, exposant les enfants à un risque d'exposition sous-thérapeutique ou d'irritation gastrique.Les médicaments peuvent être formulés pour inclure des enrobages ou des excipients spéciaux pour la libération du médicament en vue de son absorption au fil du temps (formulations à libération prolongée/prolongée) afin de permettre une administration une fois par jour.L'écrasement de ces comprimés ou l'administration du contenu sec ou dissous de la capsule transforme le produit en un produit à libération immédiate, c'est-à-dire que la quantité totale du médicament devient immédiatement disponible pour l'absorption (appelée « évacuation de dose ») avec un potentiel d'effets toxiques ainsi que des effets sous-thérapeutiques. exposition.
La disponibilité d'indications pédiatriques et de formulations adaptées à l'âge peut augmenter la sécurité et l'efficacité du traitement, mais cela dépend du respect par le patient du schéma posologique prescrit.
La PCT pour les MTN (ou, par exemple, la chimioprévention du paludisme [25, 26]) cible à la fois la morbidité et la réduction de la transmission, en ajoutant une dimension d'observance non rencontrée dans le traitement des patients, à savoir « l'observance/observance communautaire ».Pour atteindre ces objectifs du PCT, l'ensemble de la population ciblée, y compris les personnes non infectées ou infectées mais ne présentant pas de symptômes « supposés motiver l'observance », doit « adhérer ».Un petit pourcentage d’individus infectés ne prenant jamais le(s) médicament(s) peut avoir un impact négatif sur les objectifs liés à la transmission [27].Un certain nombre de facteurs sont connus pour avoir un impact sur la conformité, mais les aborder efficacement d'une manière locale et culturellement appropriée reste un défi [28,29,30].
L'acceptabilité peut affecter de manière significative l'observance.L'acceptabilité a été définie comme « l'adéquation globale d'une formulation, y compris le volume ou la taille de la dose et l'appétence » [20] et comme « la capacité et la volonté globales du patient et de son soignant (définis comme « l'utilisateur ») d'utiliser un médicament. comme prévu (ou autorisé) » [31].Depuis 2014, l'Agence européenne des médicaments (EMA) exige que l'acceptabilité du médicament pédiatrique proposé soit abordée dans le « Plan d'investigation pédiatrique » (PIP pour plus d'informations sur les PIP, voir ci-dessous).Reconnaissant que « l’acceptabilité et la préférence entre les différentes formes posologiques pédiatriques varient selon les enfants », l’âge, l’état de santé, le comportement, les handicaps, les antécédents et la culture étant les paramètres déterminants les plus probables, l’EMA exige que « les formes posologiques qui facilitent l’administration d’une gamme de doses et qui sont acceptables pour les enfants d’âges différents » [32].
La contribution précise de l’acceptabilité à l’adhésion est difficile à établir.Les facteurs de formulation orale qui peuvent influencer l'observance comprennent la taille, la forme et la texture des comprimés, le nombre de comprimés, la fréquence d'administration, le volume de liquide administré, l'appétence et la nécessité d'une administration avec/sans nourriture.
D'autres facteurs ayant un impact sur l'acceptabilité sont l'emballage, les systèmes de fermeture des récipients et les instructions écrites de l'utilisateur (étiquette du produit et notice) [32, 33], le poids et le volume du transport (par exemple des comprimés plus petits pour faciliter la déglutition ou de faibles volumes de liquide pour minimiser tout impact sur le goût) [34 ] et les éléments logistiques associés à la préparation à l'administration (disponibilité de nourriture, d'eau propre, de jus et temps nécessaire).
La nécessité d'indications pédiatriques et, si nécessaire en fonction de la formulation développée pour les adultes, de formulations adaptées à l'âge, a été reconnue dans les réglementations de nombreux pays et dans des initiatives motivées à l'échelle mondiale.
Le « Conseil international pour l'harmonisation des exigences techniques relatives aux produits pharmaceutiques à usage humain » (ICH, https://www.ich.org/, pour les membres et observateurs, voir https://www.ich.org/page/members-observers ) a publié des lignes directrices pour les essais pédiatriques en 2000 (E11), mises à jour en 2017 (E11(R1)) [35].E11 inclut « l'extrapolation pédiatrique » définie comme « une approche visant à fournir des preuves à l'appui d'une utilisation efficace et sûre de médicaments dans la population pédiatrique lorsqu'il peut être supposé que l'évolution de la maladie et la réponse attendue à un médicament seraient suffisamment similaires » dans la population pédiatrique [cible] et de référence (adulte ou autre pédiatrie) ».Des consultations supplémentaires visant à réduire les essais pédiatriques inutiles et à accélérer l’accès aux médicaments pédiatriques sont en cours [36].En outre, l'ICH a publié des lignes directrices sur les tests de sécurité non cliniques à l'appui du développement de médicaments pédiatriques (S11, [37]) et travaille sur des lignes directrices sur les études de bioéquivalence pour les formes posologiques orales solides à libération immédiate.Ces dernières viendront compléter les orientations sur l'établissement de la bioéquivalence de différentes formulations, par exemple aux États-Unis et dans l'Union européenne (UE).
L'utilisation pédiatrique généralisée de médicaments approuvés pour une utilisation chez les adultes, c'est-à-dire hors AMM, limite le retour sur investissement que les promoteurs (généralement des sociétés pharmaceutiques) peuvent espérer investir dans des indications pédiatriques et des formulations adaptées à l'âge.Par conséquent, les mandats des agences de réglementation sont nécessaires pour augmenter le nombre d’indications pédiatriques et de formulations adaptées à l’âge.
La loi de 1997 sur la modernisation de la Food and Drug Administration a abouti à la « règle pédiatrique » de la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis en 1998 [38], qui obligeait les promoteurs à soumettre des propositions de calendrier pour les études pédiatriques ou des informations pour justifier des dérogations ou des reports.En 2002, la loi BPCA (Best Pharmaceuticals for Children Act) a accordé une prolongation de 6 mois de l'exclusivité commerciale aux sponsors soumettant les résultats d'études pédiatriques [39].Suite à des contestations judiciaires réussies de la « règle pédiatrique », la « Pediatric Research Equity Act » (PREA) de 2003 [40] a autorisé la FDA américaine à exiger des études pédiatriques/des formulations adaptées à l'âge pour certains médicaments et produits biologiques afin de garantir un étiquetage pédiatrique.La loi de 2012 sur la sécurité et l'innovation de la Food and Drug Administration (FDASIA) a finalement obligé les promoteurs à s'identifier dans un « plan d'étude pédiatrique initial » (iPSP) soulignant la nécessité d'études pédiatriques dès le début du développement d'un nouveau médicament et à commencer à planifier ces études [41 ].En 2016, la FDA américaine a rapporté que BPCA, PREA et FDASIA avaient abouti à l’étiquetage pédiatrique de plus de 600 produits, dont 149 depuis la FDASIA ainsi qu’à une meilleure coordination internationale des essais pédiatriques [42].
Le « Règlement pédiatrique » de l'UE (EU-PR) [43], en vigueur depuis 2007, exige que, pour tout nouveau médicament, les besoins de la population pédiatrique soient définis dès le début du développement dans un plan d'investigation pédiatrique (PIP) et que des études pertinentes soient menées avant la commercialisation du produit. autorisation, sauf si leur exigence est différée ou levée par l’Agence européenne des médicaments (EMA) [44].En outre, le PR-UE exige la soumission de données pour éclairer l'ajout d'informations sur l'usage pédiatrique aux informations de prescription des médicaments brevetés.Compte tenu du long délai entre le début du développement et l'autorisation réglementaire de nouveaux médicaments, les statistiques de l'EMA sur le nombre de nouveaux produits pédiatriques et d'indications pédiatriques autorisées de 2004 à 2006 (29 et 12, respectivement) et de 2012 à 2014 (30 et 38, respectivement) ) fournissent une mesure de l'impact du règlement [45].Le nombre de modifications des informations de prescription liées à l’utilisation pédiatrique était de 68 entre 2004 et 2006 et de 180 entre 2012 et 2014.La RP-UE a également introduit une « autorisation de mise sur le marché pour usage pédiatrique » (PUMA) pour les nouvelles indications pédiatriques avec des formulations adaptées à l'âge de produits dont le brevet est expiré ou sous un certificat de protection supplémentaire.Les médicaments portant le PUMA bénéficient d’une protection des données de 8 ans parallèlement à une protection du marché de 10 ans [46].Malgré les PUMA, divers programmes-cadres de recherche de l'UE finançant la recherche pédiatrique sur les médicaments non brevetés et l'EMA approuvant 20 PIP pour des médicaments potentiellement éligibles à une PUMA, seuls six produits pédiatriques avaient reçu une PUMA en 2018 [46].La Commission européenne a attribué le faible numéro PUMA à des facteurs ayant un impact sur le retour sur investissement du promoteur : une utilisation hors AMM généralisée chez les enfants et des accords de prix insatisfaisants - du point de vue de l'industrie pharmaceutique - avec PUMA pour les produits, qui semblent refléter le fait que les pays européens ne reconnaissent pas la valeur. de nouvelles indications pédiatriques ou de formulations adaptées à l'âge pour les médicaments anciens (non brevetés) [46].
Par le biais de son partenariat entre l'Europe et les pays en développement sur les essais cliniques (EDCTP), l'UE finance la recherche sur des indications ou des formulations pédiatriques (https://www.edctp.org/projects-2/edctp2-projects/paediatric-drug-formulations-poverty-rated -diseases-2019/) pour la primaquine (https://dpp-project.org/), la moxydectine (https://www.minimox.eu/), les anticorps monoclonaux anti-VIH (https://pedmab.w.uib.no /), l'acoziborole (https://dndi.org/global-networks/acozi-kids/) et de nouvelles formulations antirétrovirales pour les enfants en Afrique (https://www.edctp.org/projects-2/edctp2-projects/paediatric -formulations-drogues-maladies-liées-à-la-pauvreté-2019/).
En 2007, l’Assemblée mondiale de la santé (AMS) a adopté la résolution « De meilleurs médicaments pour les enfants » exhortant les États membres à garantir la disponibilité de formes posologiques et de dosages adaptés à l’âge [47].Ainsi, l’OMS a lancé, par exemple, l’initiative « Faire des médicaments à la taille des enfants », élaboré la liste modèle des médicaments essentiels pour les enfants (EMLc) [10] et le formulaire modèle de l’OMS pour les enfants [48], convoqué un groupe de travail pédiatrique mondial composé de des représentants des agences nationales de réglementation des médicaments pour établir un « réseau de régulateurs des médicaments pédiatriques » [49] et ont fourni des points à prendre en compte lors du développement de médicaments pédiatriques [13].À la suite de la résolution WHA de 2016 sur les médicaments pédiatriques [50], l'OMS a fourni, par exemple, une boîte à outils pour la recherche et le développement de médicaments et de formulations antirétroviraux pédiatriques [33], a lancé avec des partenaires l'« Accélérateur mondial pour les formulations pédiatriques » [51], a examiné des systèmes d'administration innovants pour les médicaments pédiatriques [52] et des procédures fournies pour l'optimisation des médicaments pédiatriques [53].
Plusieurs partenariats portent sur le développement d’indications ou de formulations pédiatriques pour certaines MTN ou médicaments.Par exemple, l’initiative « Drugs for Neglected Diseases » (DNDi, https://www.dndi.org/) a travaillé sur le benznidazole pédiatrique pour traiter la maladie de Chagas chez les nourrissons et les enfants, dont l’utilisation a été approuvée en 2017 chez les enfants âgés de 2 à 12 ans. atteints de la maladie de Chagas via la voie d'approbation accélérée.La procédure d'approbation accélérée permet à la FDA américaine d'approuver des médicaments pour des affections graves pour lesquelles il existe un besoin médical non satisfait et des essais adéquats et bien contrôlés établissent que le médicament a un effet sur un critère de substitution qui est raisonnablement susceptible de prédire un bénéfice clinique pour les patients. 54].DNDi travaille également sur une formulation pédiatrique d'acoziborole pour traiter la maladie du sommeil (https://dndi.org/global-networks/acozi-kids/).L'entreprise Medicines for Malaria Venture a participé au développement d'une formulation dispersible d'artemether-luméfantrine adaptée aux enfants, lancée en 2012 (https://www.mmv.org/access/products-projects/coartem-dispersible-artemether-lumefantrine/coartem- faits dispersibles).La TB Alliance a participé au développement de formulations dispersibles adaptées à l'âge du traitement standard actuel contre la tuberculose (isoniazide + rifampicine + pyrazinamide + éthambutol) pour les enfants pesant > 5 kg (https://www.tballiance.org/ portfolio/régime/hrze-pédiatrique).
Certaines informations sur les formulations, vraisemblablement limitées par des intérêts exclusifs, sont mises à disposition par certaines autorités réglementaires dans la « documentation sur les produits » fournie sur des bases de données accessibles au public.Ceux-ci sont répertoriés dans le tableau 3.
Un résumé de certains des aspects déterminant l’adéquation à l’âge des formulations orales de médicaments contre les MTN, y compris les dimensions physiques des formes posologiques orales solides et les instructions d’administration aux enfants, est présenté dans le tableau 4.
La plupart des formulations disponibles sont des comprimés/capsules.Comme indiqué ci-dessus, à moins que les comprimés ne soient sécables pour être fractionnés ou que d'autres types de « manipulation » avant l'administration soient explicitement indiqués dans la « documentation sur le produit », le comprimé/la capsule doit être avalé entier, car aucune donnée n'est disponible pour étayer l'efficacité et la sécurité après « manipulation ». '.Cela s'applique aux formulations 12/18 (pour lesquelles des données de taille étaient disponibles) dont la taille varie de 5 mm de diamètre à 21 mm de longueur (tableau 4).Seuls 2 produits sur 18 sont conçus sous forme de comprimés à croquer/dispersibles et quatre peuvent être écrasés avant administration.
Les formulations pédiatriques pour les MTN doivent permettre des augmentations de dose flexibles, contenir un nombre minimal d'excipients bien caractérisés, être agréables au goût, sûres et faciles à administrer et être stables à la lumière.Les conditions environnementales dans de nombreuses régions où les MTN sont répandues exigent également que les produits soient stables dans des conditions d'humidité et de température élevées (zones III et IV de l'ICH) [80], car le stockage et le transport à température contrôlée sont associés à des coûts élevés.Les formes posologiques solides telles que les comprimés sont généralement plus stables dans ces conditions environnementales que les liquides, semi-solides ou suppositoires.
La conception d’une formulation n’est pas toujours simple.Chaque formulation doit être conçue en fonction du médicament qu'elle contient, de la population de patients pour laquelle elle est conçue et du contexte dans lequel le médicament sera administré.Les propriétés physico-chimiques du médicament peuvent dicter la stratégie de formulation ; par exemple, un médicament sensible à l'humidité ne pourrait pas être formulé sous forme de solution aqueuse.La sélection des excipients dépendra du médicament, de la conception de la formulation et du processus de fabrication afin de garantir que le produit pharmaceutique fini est de haute qualité et peut répondre aux exigences des agences de réglementation en matière de qualité, d'efficacité et de sécurité.Des excipients pharmaceutiques peuvent être nécessaires pour masquer le goût amer et/ou pour augmenter la solubilité, ce qui peut également affecter la décision quant à la formulation la plus appropriée.La quantité d’API, c’est-à-dire la dose, est également un facteur important, car elle détermine la taille et le volume de la forme posologique finie.
Un bref aperçu des options pour les médicaments oraux et des considérations et données éclairant les choix de formulation est fourni ci-dessous avec les principaux avantages et inconvénients des différentes options résumés dans le tableau 5.
La dispersion des comprimés fournit un mécanisme garantissant que les comprimés sont faciles à avaler par ceux qui ne peuvent pas avaler la matrice solide.Un comprimé orodispersible est un comprimé conçu pour être dispersé dans la cavité buccale ;ainsi, il est formulé pour assurer une dispersion très rapide afin de minimiser tout risque d'étouffement et pour permettre la dispersion dans le petit volume de salive présent.Un comprimé dispersible est un comprimé conçu pour être pré-dispersé dans une tasse d'eau (ou un autre solvant) ou sur une cuillère avec quelques gouttes de solvant avant administration.Cette pré-dispersion est souvent décrite comme formant une suspension.Les comprimés orodispersibles minimisent les problèmes d'administration car ils sont placés directement dans la bouche, tandis que les comprimés dispersibles nécessitent du temps et des dispositifs appropriés pour préparer la dose, par exemple un gobelet doseur et la disponibilité du solvant.Les ustensiles utilisés pour préparer un comprimé dispersible doivent souvent être rincés pour s'assurer que le patient a reçu la totalité de la dose et qu'elle n'est pas collée au récipient.Cependant, les comprimés dispersibles offrent l'avantage d'une flexibilité de dose dans laquelle la dose complète peut être dispersée, alors que seule une partie de la suspension résultante est administrée au patient.
Le contexte et les conditions environnementales pour lesquels les formulations pédiatriques contre les MTN ont été développées sont présentés dans une série d'études de cas.Ceci est complété par des études de cas sur des associations à dose fixe pour le VIH chez les enfants, car de telles formulations n'ont pas été développées pour les MTN et sont utilisées dans les mêmes contextes endémiques.
Le mébendazole 100 mg et 500 mg comprimés à croquer sont inclus dans la huitième LME pour le traitement des helminthes intestinaux [10].
Les formulations incluses en 2007 dans la première EMLc étaient également à croquer [81, 82] mais trop dures et se désintégrant trop lentement pour que les jeunes enfants puissent les mâcher.Cela a conduit certains enfants à s'étouffer, à cracher les comprimés ou à refuser de les prendre, ce qui a conduit l'OMS à recommander d'écraser le comprimé pour l'administrer aux jeunes enfants [15].
Un comprimé à croquer de 500 mg à saveur de fraise, à désintégration plus rapide, qui se transforme en une masse semi-solide en moins d'une minute lorsqu'il est mélangé à de l'eau, a été développé pour résoudre ces problèmes.
La nouvelle formulation a été incluse dans la liste des médicaments préqualifiés par l'OMS pour le traitement de masse des enfants de ≥ 1 an atteints d'infections gastro-intestinales causées par Ascaris lumbricoides, Trichuris trichiura et les ankylostomes (Necator americanus et Ancylostoma duodenale) [60, 83].Pour les enfants ayant des difficultés à mâcher le comprimé, celui-ci peut être dispersé dans environ 2 à 3 ml d'eau de boisson sur une cuillère de taille adaptée.En 2 minutes, le comprimé absorbe l'eau et se transforme en une masse molle de consistance semi-solide, qui peut ensuite être avalée [60, 84].Cela fait de la formulation un comprimé à croquer et un comprimé dispersible.
Les excipients utilisés dans la nouvelle formulation sont tous des matériaux acceptables existants et le produit pourrait être fabriqué à l'aide d'équipements et de procédés pharmaceutiques standards.L'inclusion de povidone et de sucralose favorise la désintégration rapide du comprimé (84).Le procédé le plus simple et le plus économique pour produire des comprimés est la compression directe où les excipients sont mélangés sous forme de mélange sec puis comprimés.En raison des mauvaises caractéristiques d'écoulement de la poudre de mébendazole, un processus de compression directe n'était pas réalisable et des processus de granulation en lit fluidisé conventionnel pour améliorer la possibilité de comprimés, de criblage, de mélange et de compression ont été utilisés [60].
Une formulation à croquer a été sélectionnée car l'OMS recommande les comprimés à croquer pour les enfants de < 5 ans ;pour les enfants de moins de 3 ans, les comprimés à croquer doivent être écrasés et administrés avec une petite quantité d'eau pour réduire le risque d'étouffement.Ainsi, ce produit conviendrait aux enfants dès l’âge d’un an [85].Les tests cliniques du produit ont été initiés en menant une étude de biodisponibilité relative de la nouvelle formulation à croquer par rapport au comprimé existant dans une population adulte en bonne santé, qui a montré que la disponibilité systémique de la formulation à croquer était supérieure à celle du produit existant (86).Il est connu que le mébendazole a une biodisponibilité systémique intrinsèquement faible, ce qui n'est pas important pour son effet clinique puisque la concentration gastro-intestinale intraluminale est de la plus haute importance pour l'efficacité de ce médicament (86).
Une étude visant à évaluer l'innocuité et la tolérabilité chez les enfants âgés de 2 à 10 ans a démontré un profil d'innocuité similaire à celui du produit existant [86].Dans l'étude, 141/271 enfants de petite taille (2 à 5 ans) et 52/125 enfants d'âge scolaire (6 à 10 ans) ont pris la nouvelle formulation avec de l'eau.Pour 29/271 enfants de petite taille et 2/125 enfants d'âge scolaire, le comprimé a été brisé pour faciliter la mastication.Deux enfants (âge non précisé) ont pris le comprimé après dispersion dans l'eau [86].
Au cours d'une étude clinique portant sur 278 enfants, dont 141 enfants traités deux fois, avec le nouveau comprimé, le comprimé a été dissous dans 2 à 3 ml d'eau dans une cuillère à café pour être administré à de petits enfants (âgés de 1 à < 3 ans) (n = 24), tandis que les enfants plus âgés mâchaient les comprimés.Parmi les jeunes enfants, deux avaient des haut-le-cœur, un avait des difficultés à avaler et deux crachaient environ la moitié de la dose, mais aucun enfant ne s'étouffait [87].Une approche plus structurée pour comparer l'acceptabilité pour les enfants de 3 à 12 ans du nouveau (n = 199 dont sept enfants de ≤ 5 ans) par rapport à l'ancien (n = 199 dont dix enfants de ≤ 5 ans) La version de la formulation à croquer comprenait l'observation des enfants pendant qu'ils prenaient le médicament et un questionnaire [88].L'ancienne formulation était écrasée et mélangée à de l'eau pour les enfants de 3 à 5 ans, tandis que les enfants de 6 à 12 ans devaient avaler le comprimé avec un verre d'eau.Quel que soit leur âge, les enfants ont été encouragés à mâcher le nouveau comprimé et à l'avaler sans eau, mais on leur a ensuite proposé de l'eau.Alors que le goût de la nouvelle formulation a été apprécié par 175/184 (95 %) enfants, 66/184 (36 %) ont déclaré qu'ils ne voudraient pas la reprendre, contre 47/181 (26 %) des enfants qui ont pris l'ancienne formulation. formulation [88].Les enquêteurs ont rapporté que de nombreux enfants semblaient avoir des difficultés à avaler la nouvelle formulation mâchée, 87 % d'entre eux acceptant l'eau proposée.Ils ont attribué cela à la difficulté de déglutition car le comprimé mâché absorbait la salive et ont proposé d'administrer un verre d'eau avec la nouvelle formulation pour résoudre ce problème [88].
Une étude menée auprès d'enfants âgés de 2 à 4 ans a utilisé une approche validée basée sur des données [ClinSearch Acceptability Score Test (CAST)] pour comparer l'acceptabilité de la nouvelle formulation avec les données historiques relatives aux « comprimés durs ».Les auteurs ont conclu que le comprimé à croquer était « positivement accepté » chez les enfants âgés de 2 à 4 ans, son acceptabilité diminuant avec l'âge.Le pourcentage d'enfants qui ont pris le médicament après une « altération » et à l'aide d'un « appareil supplémentaire » a augmenté avec l'âge [89].
Ces données [86,87,88,89] suggèrent que la nouvelle formulation constitue une grande amélioration, que les jeunes enfants devraient recevoir la nouvelle formulation dispersée dans l'eau (voir la notice d'information du patient (PIL) [83]) et être observés pendant et après. prendre les comprimés pour résoudre des problèmes potentiels (nausées, crachats) et que les enfants plus âgés doivent recevoir de l'eau à boire pendant ou après avoir mâché les comprimés.
Le praziquantel est inclus sous forme de comprimés de 150 mg et de 600 mg dans la LME de l'OMS en tant qu'anthelminthique, sous forme de comprimé de 600 mg comme « antischistosomals et autres médicaments antitrématodes » et sous forme de comprimés de 500 mg et de 600 mg dans la « Liste complémentaire » pour les « cysticides ». médicaments »[90, 91].Le praziquantel est recommandé par l'OMS pour le traitement et la prophylaxie de la schistosomiase chez les enfants d'âge préscolaire et scolaire [1, 90, 92].
Le praziquantel a été co-développé par Bayer et Merck dans les années 1970 (https://www.merckgroup.com/en/company/history/the-living-memory-of-merck/bilharziose.html, (consulté en mai 2022)).Approuvé pour la première fois par la FDA en 1982, il est actuellement approuvé pour le traitement de la schistosomiase, de la clonorchiase et de l'opisthorchiase chez les enfants ≥ 1 an [93].Le produit se présente sous la forme d'un comprimé oblong pelliculé, comporte trois sécures et peut donc être divisé en quatre parties contenant chacune 150 mg de praziquantel [93].Le comprimé pelliculé contient les excipients suivants : amidon de maïs, hypromellose, stéarate de magnésium, cellulose microcristalline, polyéthylène glycol, povidone, laurylsulfate de sodium et dioxyde de titane [93].Les études pharmacocinétiques chez l'adulte ont démontré une absorption rapide et élevée (> 80 %) mais également une faible biodisponibilité systématique et des variations considérables entre les individus [94].Des comprimés oraux génériques sont disponibles.
Pour les enfants de < 6 ans, le comprimé peut être écrasé ou désintégré et mélangé à de la nourriture semi-solide ou à un liquide [93].En raison de son goût amer, l'OMS recommande de le mélanger avec du jus, du sirop ou du miel pour les enfants d'âge préscolaire [92].Le goût amer a été principalement attribué à l'énantiomère D-praziquantel [(R)-praziquantel] du mélange racémique [95], qui ne contribue pas à l'efficacité mais augmente la taille du comprimé et peut contribuer aux effets indésirables [96, 97].La recherche sur une formulation pure en énantiomères a été incluse comme priorité dans le programme spécial UNICEF/PNUD/Banque mondiale/OMS pour la recherche sur les maladies tropicales (OMS/TDR) 2008-2013 et a été lancée avec une approche de « science ouverte » [98, 99 100].Le développement d'un comprimé dispersible dans l'eau a été recommandé par l'OMS en 2011 comme formulation adaptée à l'âge du praziquantel chez les enfants d'âge préscolaire (19).Le Consortium pédiatrique Praziquantel (https://www.pediatricpraziquantelconsortium.org/), un partenariat public-privé international à but non lucratif, a été créé en 2012 pour le développement, l'enregistrement et la fourniture d'une formulation de praziquantel adaptée aux enfants d'âge préscolaire. (https://www.pediatricpraziquantelconsortium.org/) [101].Le tableau 6 montre le profil du produit cible [101].
Deux nouvelles formulations de comprimés orodispersibles ont été développées, contenant (i) le mélange racémique de praziquantel et (ii) uniquement l'énantiomère L-praziquantel biologiquement actif.Finalement, la formulation pure en énantiomère a été choisie.Il contient du mannitol et de l'édulcorant sucralose [103], qui améliorent l'appétence et réduisent le goût amer du praziquantel [104].Le mannitol est un excipient utile dans les formulations orodispersibles, car il procure une sensation en bouche agréable, possède une solubilité élevée dans l'eau et est bien toléré (105).D'autres excipients sont : l'amidon de maïs, le stéarate de magnésium et la silice colloïdale anhydre [103].La nouvelle formulation ronde de 150 mg a un diamètre de 9 mm par rapport au comprimé actuel de 600 mg sécable de 22 × 8 × 6 mm [101].
Le programme de développement clinique pour soutenir la soumission prévue en 2022 d'un avis scientifique de l'EMA pour la formulation pure d'énantiomère (arpraziquantel) par Merck [106] comprenait : deux études de biodisponibilité relative [107], une phase 2 de contrôle randomisée pharmacocinétique-pharmacodynamique (PK PD) étude de recherche de dose chez des enfants et des nourrissons infectés par S. mansoni et S. japonicum (identifiant clinictrials.gov NCT02806263)[108], une étude d'appétence [103] et une étude de phase 3 sur l'efficacité et l'innocuité sur 3 mois à Enfants de 6 ans infectés par schistosome, y compris une cohorte de 4 à 6 ans infectée par S. mansoni randomisée pour recevoir de l'arpraziquantel ou la formulation actuellement disponible (identifiant clinictrials.gov NCT03845140) achevée en novembre 2021 en Côte d'Ivoire et Kenya [106].
Conformément à l'article 58 du règlement (CE) n° 726/2004 [109], l'EMA fournit un « avis scientifique » pour les médicaments non destinés à la commercialisation au sein de l'UE et éligibles à « l'article 58 », désormais appelé « avis scientifique » Procédure M4all' [44].L'éligibilité est évaluée en collaboration avec l'OMS (https://www.ema.europa.eu/en/human-regulatory/marketing-authorisation/medicines-use-outside-european-union).Pour un « avis scientifique », l'EMA évalue les médicaments (y compris les nouvelles formulations, formes pharmaceutiques ou voies d'administration) selon les mêmes critères que ceux appliqués pour une autorisation de mise sur le marché de l'UE.Les médicaments bénéficiant d'un avis scientifique positif de l'EMA (ou d'une approbation par une autre autorité de réglementation stricte) sont éligibles à une procédure abrégée de préqualification de l'OMS, car aucune évaluation des données sous-jacentes n'est requise et seules les données relatives à l'utilisation du produit dans les populations et contextes visés. ou des régions (notamment les données de stabilité) peuvent faire l'objet d'une évaluation [110, 111].L'approbation par l'EMA et la préqualification de l'OMS peuvent simplifier l'approbation réglementaire dans les pays d'endémie, notamment grâce à l'éligibilité aux « procédures collaboratives pour un enregistrement accéléré » (https://extranet.who.int/pqweb/medicines/collaborative-procedure-accelerated-registration). .
Le « Pediatric Praziquantel Consortium » travaille à l'établissement d'une capacité de production d'arpraziquantel au Brésil et au Kenya [106].
Nifurtimox est un composé antiparasitaire inclus dans la LME de l'OMS pour le traitement de l'infection à Trypanosoma cruzi (maladie de Chagas, trypanosomiase américaine, comprimé de 30 mg, 120 mg et 250 mg) et sous forme de comprimé de 120 mg en association avec l'éflornithine pour le traitement du deuxième stade T. Trypanosomose humaine africaine à .brucei gambiense [90].
Nifurtimox a été enregistré pour la première fois dans les années 1970 dans les pays d'Amérique du Sud où la maladie de Chagas est endémique pour le traitement de la maladie de Chagas.Le comprimé original de 120 mg comportait une ligne de cassure permettant de le diviser en deux doses de 60 mg.L'ajustement de la dose est basé sur l'âge et le poids corporel [112], ce qui n'est pas correctement pris en charge par cette formulation pour les patients pédiatriques.
En 2020, les comprimés dispersibles de nifurtimox, disponibles en dosages de 30 mg et 120 mg, ont été approuvés par la FDA américaine pour les enfants âgés de < 18 ans, y compris les nouveau-nés pesant au moins 2,5 kg [74].
Les comprimés dispersibles ont une ligne de cassure fonctionnelle afin qu'ils puissent être divisés en deux avant l'administration.Ils peuvent être avalés entiers et peuvent également être dispersés dans 2,5 ml d’eau sur une cuillère à médicament avant l’administration [74].Ils ne sont pas conçus pour l’orodispersion (dispersion dans la cavité buccale).Une fois le produit dispersé, il doit être administré immédiatement avec de la nourriture [74].
La biodisponibilité relative des comprimés intacts et dispersés a été mesurée ainsi que l'impact de l'administration avec de la nourriture [112].Il y avait une légère différence dans la biodisponibilité de la suspension, où l'exposition globale et la concentration maximale étaient réduites par rapport au comprimé intact (112).Cependant, la nourriture a considérablement amélioré l'exposition globale, ce qui a conduit à la recommandation selon laquelle le nifurtimox doit être administré dans des conditions d'alimentation [112].
L'observance des patients avec la nouvelle formulation a été mesurée via le nombre de pilules et un journal quotidien [113].Le décompte des pilules a révélé que l'observance était > 90 %, ce qui suggère une bonne acceptation de la formulation ;aucun détail sur le journal n'a été inclus dans le rapport de la littérature [113].Aucune donnée sur l'évaluation de l'acceptabilité, du goût ou de l'appétence de cette nouvelle formulation de nifurtimox n'a été identifiée.
Les comprimés dispersibles sont fournis en vrac dans un flacon en polyéthylène haute densité (HDPE) avec une capsule déshydratante de 3 g [114].Ils doivent être conservés entre 20 °C et 25 °C avec des excursions autorisées entre 15 °C et 30 °C, ce qui peut causer des problèmes dans certaines régions où la trypanosomiase américaine et africaine est répandue (bien qu'en juillet 2022, il n'y ait aucun rapport accessible au public). concernant la stabilité à ce jour).La formulation contient des désintégrants (hydrogénophosphate de calcium et amidon de maïs) pour faciliter la désintégration et former la suspension.La formulation contenait également un tensioactif (laurylsulfate de sodium) pour faciliter la dispersibilité du médicament [114].Il n'y a pas d'édulcorant dans la formulation dispersible qui pourrait affecter l'acceptabilité du produit par les patients.
Lopinavir + ritonavir est inclus dans la LMEc sous forme de produits d'association 40 mg + 10 mg (gélule avec granulés oraux, ajoutée en 2017 pour le traitement des enfants de 3 mois à 3 ans [115], granulés oraux en sachet ajoutés en 2019 [116] et un Comprimé thermostable de 100 mg + 25 mg pour le traitement et la prévention (prévention de la transmission mère-enfant et prophylaxie post-exposition) du VIH. La formulation liquide orale a été retirée de l'EMLc ainsi que de l'EML en 2021 [90] .
La formulation orale liquide (400 mg + 100 mg/5 ml) n'est plus incluse dans la 22e LME et la 8e LMEc [90].Cette formulation de sirop contenait environ 42 % (v/v) d'éthanol et environ 15 % (p/v) de propylène glycol et devait être conservée entre 2 ℃ et 8 ℃ [117].La teneur élevée en alcool, combinée à un goût très désagréable, en faisait une option inappropriée pour les enfants et la nécessité de l'administrer avec des aliments limitait encore davantage son utilisation dans les contextes aux ressources limitées, tout comme l'exigence de la chaîne d'approvisionnement en froid [24].Les tout-petits refusaient souvent de le prendre ou vomissaient par la suite [118].
Des comprimés pelliculés de lopinavir/ritonavir sont disponibles.Ils ont été formulés par extrusion à l’état fondu.Ces formulations doivent être avalées entières et non brisées, écrasées ou mâchées.Étant donné que l'écrasement des comprimés est une pratique courante pour l'administration aux jeunes enfants, une étude comparant l'exposition au lopinavir et au ritonavir chez des enfants âgés de 6 à 17 ans ayant reçu des comprimés écrasés ou entiers de 200 mg/50 mg de lopinavir/ritonavir a été menée : l'exposition au lopinavir et au ritonavir a été 45 % et 47 % de moins, respectivement, après administration de comprimés écrasés par rapport aux comprimés entiers [24].Des comprimés (100 mg/25 mg) pouvant être avalés entiers par les enfants ≥ 10 kg sont disponibles [119].
En octobre 2020, le lopinavir/ritonavir 40 mg/10 mg granulés pour suspension buvable a été inclus dans la liste des médicaments préqualifiés par l'OMS pour le traitement des enfants de 14 jours et plus pesant > 3 kg en association avec d'autres agents antirétroviraux [120].Ce produit peut être mélangé avec de l'eau ou des aliments mous (par exemple de la compote de pommes ou du porridge) pour faciliter l'administration.Toutefois, les granulés ne doivent pas être mâchés ni écrasés.Les granulés contiennent les excipients suivants : copovidone, monolaurate de sorbitan, dioxyde de silice colloïdale, éthylcellulose, mannitol, acésulfame de potassium, stéarylfumarate de sodium et arôme vanille [120].Les granulés sont conditionnés dans un sachet pour contenir chaque dose unitaire.
Une formulation alternative est celle des granulés oraux de lopinavir/ritonavir.Les pellets contiennent les excipients suivants : dioxyde de silice colloïdale, copovidone, hydroxypropylméthylcellulose, polyéthylèneglycol, stéarylfumarate de sodium, monolaurate de sorbitan et talc.Les granulés sont fournis dans une capsule (taille 1 ; 19,4 × 6,96 mm) qui peut être ouverte et saupoudrée sur des aliments mous pour faciliter l'administration.Les granulés ne doivent pas être agités, écrasés, dissous/dispersés dans les aliments ou mâchés et la totalité de la dose doit être administrée immédiatement après le mélange avec des aliments mous [121].
Une demande de nouveau médicament a été soumise à la FDA américaine en 2013 et la FDA américaine a informé la société le 21 mai 2015 d'une approbation provisoire, y compris l'information selon laquelle l'approbation finale ne peut être fournie qu'après la fin de la période de protection du brevet et de l'exclusivité du produit de référence. [122].L'approbation finale n'est pas reflétée sur le site Web de la FDA américaine des médicaments approuvés par la FDA [123].En juin 2019, les pastilles orales de lopinavir/ritonavir 40/10 mg ont été enregistrées auprès de l'Autorité sud-africaine de réglementation des produits de santé (https://www.sahpra.org.za/registered-health-products/numéros d'enregistrement 51/20.2.8/ 0123, 51/20.2.8/0124.123).La planification des approvisionnements par l’OMS, l’équipe spéciale interinstitutions sur la prévention de l’infection à VIH chez les femmes enceintes, les mères et leurs enfants et l’UNICEF a commencé en 2015 [124].Les pellets oraux sont inclus dans le formulaire optimal et la liste à usage limité de 2021 pour les médicaments antirétroviraux destinés aux enfants [125].
L'acceptabilité de cette formulation de granulés a été évaluée au cours d'un essai croisé de biodisponibilité relative de deux périodes (4 semaines chacune) comparant le sirop et les granulés chez les nourrissons infectés par le VIH (3 à < 12 mois, n = 19) et les jeunes enfants (1 à < 4 ans, n = 26) et des comprimés et granulés chez les enfants plus âgés (4 à < 13 ans, n = 32) dans deux cliniques en Ouganda [126].Les soignants ont sélectionné la formulation pour le traitement de 8 à 48 semaines, ont répondu à des questionnaires standardisés lors de l'inscription et 4, 8, 12 et 48 semaines après le début du traitement et ont fourni des commentaires à chaque visite.La préférence des granulés des soignants des nourrissons et des jeunes enfants, respectivement, a augmenté entre l'inscription (37 % et 12 %) jusqu'à la semaine 12 (72 % et 64 %) et a diminué jusqu'à la semaine 48 (44 % et 36 %) ;pour les enfants plus âgés, il a diminué continuellement de 41 % à 19 % jusqu'à 13 % [126].Les problèmes signalés par les soignants avec les granulés étaient leur goût amer nécessitant un masquage du goût des aliments (miel).Le rôle des préjugés de la part des agents de santé et de la formation destinée à soutenir les soignants doit être approfondi [126].
Les médicaments anti-VIH combinent souvent plusieurs médicaments en un seul produit combiné, ce qui peut rendre les gros comprimés difficiles à avaler pour les patients pédiatriques.Une association multiparticulaire à dose fixe (Quadrimune) d'abacavir (30 mg), de lamivudine (15 mg), de lopinavir (40 mg) et de ritonavir (10 mg) a été développée en partenariat entre une société pharmaceutique, Cipla Ltd, Inde, et le non -DNDi à but lucratif.
Cette formulation « 4 en 1 » se compose de granulés (0,2 à 0,5 mm de diamètre) qui sont introduits dans une capsule (la taille de la capsule n'est pas indiquée) [127], qui peut être ouverte et les granules saupoudrés sur des aliments mous ou dans de l'eau ou du lait pour faciliter l'administration et faciliter le processus de déglutition.Cette formulation ne nécessite pas de réfrigération, ce qui la rend supérieure aux produits liquides existants pour le VIH.La formulation comprend une saveur de fraise pour améliorer l'appétence pour les enfants.
L'étude Lolipop (identifiant clinictrials.gov NCT03836833) était une étude de phase 1/2, ouverte, randomisée, croisée, pharmacocinétique, d'innocuité et d'acceptabilité de Quadrimune chez des enfants infectés par le VIH (âgés de > 4 semaines et pesant ≥ 3 et < 25 kg à la moment de l’inscription).Dans le cadre de cette étude, l'acceptabilité de la formulation a été étudiée après au moins 21 jours d'administration en tant que description des facteurs qui affectent l'acceptabilité de la formulation, tels que rapportés par les soignants.Sur les 31 soignants interrogés, 30 (97 %) ont déclaré que l'administration du « 4 en 1 » était « très facile » ou « facile », et 22 (71 %) ont déclaré que l'enfant n'avait aucune difficulté à l'avaler [128] .
L'étude PETITE est une étude de phase 1/2 en cours, ouverte, à un seul groupe, menée chez des nouveau-nés à terme qui recevront une dose unique de la formulation « 4 en 1 », suivie d'un échantillonnage pharmacocinétique intensif et d'évaluations de sécurité [129] .Aucun des 18 nouveau-nés inclus dans la première cohorte n’a eu de difficulté à avaler la formulation 4 en 1.Au cours de 24 administrations, le contenu de la capsule a été administré 17 fois avec du lait maternel et sept fois avec du lait maternisé.L'ingestion du « 4-en-1 » lorsqu'il est mélangé avec du lait a été signalée comme étant facile par tous les soignants pour les 24 administrations.Aucun nouveau-né n'a refusé ou n'a vomi le « 4-en-1 ».Les expositions au lopinavir/ritonavir étaient extrêmement faibles, empêchant son utilisation chez les nouveau-nés.La faible exposition peut être au moins en partie due à la formulation utilisant l'excipient Eudragit E-PO pour masquer le goût du lopinavir et du ritonavir.L'Eudragit E-PO est un polymère insoluble à un pH > 5. L'acidité de l'estomac des nouveau-nés n'est peut-être pas suffisante pour assurer la libération du médicament.
Les médicaments oraux solides disponibles pour les MTN sont principalement des comprimés et des gélules qui doivent être avalés entiers.Les tailles de ces produits sont toutes supérieures à 5 mm de diamètre et beaucoup sont beaucoup plus grandes : la plage allait de 5 à 21 mm pour la dimension la plus longue du comprimé avec une valeur moyenne de 14 mm, et 10 des 18 formulations orales pédiatriques répertoriées dans la feuille de route identifiée dans le tableau 3 était > 10 mm en fonction de leur dimension la plus longue.Ces grandes unités ne conviennent pas aux populations pédiatriques plus jeunes en raison de problèmes de déglutition et du risque d'étouffement.Sur les 18 produits pharmaceutiques oraux solides, six comportent des informations sur l'étiquette du produit qui indiquent que des données sont disponibles pour étayer l'efficacité et l'innocuité lorsque le produit est mâché, écrasé ou divisé immédiatement avant l'administration, ce qui les rend appropriés pour une utilisation chez les enfants.Le développement récent de formulations de mébendazole, de praziquantel et de nifurtimox adaptées aux enfants ainsi que de produits destinés aux enfants séropositifs dans le cadre de partenariats privé-privé ou public-privé est encourageant.La mise en place d'un mécanisme de partage des leçons apprises au-delà de celles qui peuvent être transmises dans les publications pourrait soutenir le développement de formulations pédiatriques pour les MTN, idéalement selon une « liste de priorités » établie par toutes les parties prenantes.Les formulations les plus appropriées sont probablement les comprimés dispersibles ou les formulations multiparticulaires, car elles offrent les avantages d'un dosage flexible avec une durée de conservation appropriée, une stabilité dans les conditions climatiques des zones III et IV et un processus de fabrication simple ne nécessitant pas d'expertise ou d'équipement spécialisé.
Loi sur les meilleurs produits pharmaceutiques pour enfants
Initiative sur les médicaments contre les maladies négligées
Partenariat européen et pays en développement sur les essais cliniques
Agence européenne des médicaments
Liste des médicaments essentiels de l'OMS
Liste des médicaments essentiels de l'OMS pour les enfants
Rapports publics d'évaluation européens
Règlement pédiatrique de l’Union européenne
Administration des aliments et des médicaments
Loi sur la sécurité et l'innovation de la Food and Drug Administration
Initiative d’accès à la recherche inter-réseaux de santé
Virus de l'immunodéficience humaine
Conseil international pour l'harmonisation des exigences techniques relatives aux produits pharmaceutiques à usage humain
Plan d'étude pédiatrique initial
Pays à revenu faible et intermédiaire
Développement de médicaments pour la santé mondiale
Demande de nouveau médicament
Maladie tropicale négligée
Dépliant d'information pour les patients
Plan d'investigation pédiatrique
Loi sur l'équité en recherche pédiatrique
Autorisation de mise sur le marché pour usage pédiatrique
Résumé des Caractéristiques du Produit
Autorité de régulation stricte
Helminthes transmis par le sol
Administration des aliments et des médicaments des États-Unis
Assemblée mondiale de la santé
Organisation Mondiale de la Santé
Rapport d'évaluation publique de l'Organisation mondiale de la santé
Programme spécial UNICER/PNUD/Banque mondiale/OMS de recherche et de formation concernant les maladies tropicales
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Cette revue fait partie du projet MiniMox pour le développement d'une formulation pédiatrique de moxydectine (https://minimox.squarespace.com/).Ce projet fait partie du programme EDCTP2 soutenu par l'Union européenne (RIA2019PD-2880) et cofinancé par Medicines Development for Global Health et le Fonds National de la Recherche Luxembourg (FNR n° INTER/EDCTP/19/14338294/MiniMox/ Vaillant).
Institut Strathclyde de pharmacie et des sciences biomédicales, 161 Cathedral Street, Glasgow, G4 0RE, Royaume-Uni
Issraa Al-Obaidi et Hannah K. Batchelor
Département de technologie pharmaceutique et biopharmaceutique, Université de Bonn, 53121, Bonn, Allemagne
Anna K. Krome et Karl G. Wagner
Institut de microbiologie médicale, d'immunologie et de parasitologie, Hôpital universitaire de Bonn, Bonn, Allemagne
Centre allemand de recherche sur les infections (DZIF), site partenaire Bonn-Cologne, Bonn, Allemagne
Programme spécial UNICEF/PNUD/Banque mondiale/OMS de recherche et de formation concernant les maladies tropicales, Organisation mondiale de la Santé, Genève, Suisse
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HKB et ACK ont conceptualisé le manuscrit.Les co-auteurs ont contribué aux études de cas.HKB et ACK ont révisé et édité le manuscrit.Tous les auteurs ont lu et approuvé le manuscrit final.
Correspondance avec Hannah K. Batchelor.
ACK a géré le développement de la moxydectine à l'OMS/TDR.RS fait partie du personnel du MDGH à qui l'OMS a autorisé les données sur la moxydectine dont elle dispose.
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Al-Obaidi, I., Krome, AK, Wagner, KG et al.Médicaments contre les maladies tropicales négligées : disponibilité de formulations orales adaptées à l'âge des jeunes enfants.Vecteurs de parasites 15, 462 (2022).https://doi.org/10.1186/s13071-022-05546-7
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